El antecedente más antiguo del Instituto se remonta al año de 1921, durante el periodo presidencial del General Álvaro Obregón, cuando se edifica con carácter de beneficencia privada la maternidad "Casa del Periodista".

Ocho años después, el 4 de mayo de 1929, durante el ejercicio del señor Presidente Pascual Ortiz Rubio, cambia su línea de dependencia al Comité Nacional de Protección a la Infancia y posteriormente a la beneficencia pública.

En 1937, el señor Presidente Lázaro Cárdenas establece la Secretaría de Asistencia Pública que absorbe todos los establecimientos con funciones en la materia.

Durante la gestión del señor Presidente Luis Echeverría Álvarez, en 1976, se expropia el predio ocupado por la hasta entonces conocida como "Maternidad Isidro Espinosa de los Reyes", dependiente de la Secretaría de Salubridad y Asistencia, para formar parte de la Institución Mexicana de Asistencia a la Niñez (I.M.A.N.). Por considerar que esta institución y el Instituto Mexicano para la Infancia y la Familia compartían objetivos y programas comunes, se fusionan, por decreto presidencial del 10 de Enero de 1977, con lo que se constituye el Sistema Nacional para el Desarrollo Integral de la Familia (DIF) y el ya entonces Instituto Nacional de Perinatología (INPer), inaugurado el 8 de diciembre de 1977, bajo la Dirección del Dr. Eduardo Jurado García, pasa a formar parte de esa dependencia.